ПЛАСТИЧНОСТЬ МОЗГА ПРИ ПАТОЛОГИИ

Исследования последних десятилетий показали: механизмы пластичности мозга в норме и при патологии качественно не отличаются, однако в последнем случае они количественно выражены в гораздо большей степени. Значительный интерес для нейро-наук и медицины представляет анализ этих механизмов при социально значимых хронических нейроде-генеративных заболеваниях (гиперпролактинемии, болезнях Паркинсона, Альцгеймера и др.). Несмотря на существенные различия в клинических проявлениях, их патогенез принципиально сходен. Ключевое звено - прогрессирующая дегенерация одной или нескольких популяций специфических, как правило, аминергических нейронов, локализованных в определенных отделах мозга. Заболевания развиваются в течение 20-30 лет без проявления симптомов (так называемая преклиническая стадия), а перейдя в клиническую, несмотря на лечение, быстро прогрессируют, приводя к инвалидности и в итоге - к летальному исходу. Первые симптомы большинства из них, в частности болезней Паркинсона и Альцгеймера, проявляются обычно после 55 лет, причем частота их встречаемости увеличивается с возрастом. Затраты на лечение и реабилитацию такого пациента в высокоразвитых странах достигают 25 тыс. дол. в год.

Одна из причин развития гиперпролактинемии, поражающей людей относительно молодого возраста и приводящей к нарушению репродуктивной функции, - дегенерация дофаминергических нейронов гипоталамуса (отдел промежуточного мозга, в котором расположены центры вегетативной нервной системы). При этом снижается уровень синтеза дофамина, ингибирующего секрецию пролактина (Пролактин - гормон, вырабатываемый гипофизом. У млекопитающих стимулирует развитие молочных желез, образование молока и формирует материнский инстинкт (прим. ред.) клетками гипофиза.

Моделирование нами гиперпролактинемии на лабораторных животных введением в мозг нейротоксина, вызывающего гибель дофаминергических нейронов, показало: вслед за первой фазой заболевания, проявляющейся повышением уровня секреции пролактина, следует вторая, характеризующаяся его нормализацией. Мы убедились, что дефицит дофамина компенсируется его синтезом иными - моноферментными - нейронами (о механизмах этого процесса речь шла выше).

Второй пример пластичности мозга при функциональной недостаточности дофаминергических нейронов - болезнь Паркинсона. В отличие от гиперпролактинемии при этом недуге дегенерируют дофаминергические нейроны так называемой нигростриатной системы - ключевого звена центральной регуляции моторного (двигательного) поведения. У больных патология проявляется в основном в виде дрожания рук и/или скованности движений. Эти нейроны располагаются в черной субстанции мозга ('Черная субстанция - одно из подкорковых ядер, расположенное в среднем мозге (прим. ред.), а их аксоны проецируются в стриатум, где дофамин выделяется и действует на нейроны-мишени.

Первые симптомы болезни Паркинсона проявляются обычно после 55-60 лет при дегенерации не менее 70-80% дофаминергических нейронов. Причем пока врачи исходят из широко распространенных представлений: мозг человека создан с большим запасом прочности, и 20-30% его специфических нейронов вполне достаточно для обеспечения нормальной регуляции любой функции, включая моторное поведение. Увы, все попытки их поддержать или даже усилить активность с помощью медикаментозной терапии приводят только к ограниченному во времени положительному эффекту.

Неэффективной оказалась и попытка компенсации локального дефицита дофамина в стриатуме путем пересадки эмбриональных дофаминергических нейронов, на которую в последние два десятилетия возлагали особенно большие надежды. Да, при этом они дифференцируются, синтезируют и выделяют дофамин, а также устанавливают синаптические связи с нервными клетками реципиента. Но операция лишь временно улучшает состояние пациента, причем далеко не каждого. Поэтому, несмотря на определенные успехи в клинической нейротрансплантологии, этот подход до сих пор не рекомендован для лечения. Он требует дальнейшего совершенствования на экспериментальном уровне с использованием не только эмбриональных, но и стволовых, а также генно-инженерных клеток нейронального и ненейронального происхождения.

Следует отметить: несмотря на огромные усилия неврологов, нейрохирургов, фармакологов и масштабные финансовые инвестиции в разработку методов борьбы с болезнью Паркинсона, за 190 лет, прошедшие с первого ее описания английским врачом Джеймсом Паркинсоном, во всем мире не излечено ни одного человека, ею страдающего. Это свидетельствует либо о фатальном характере патологии, либо, по нашему мнению, об ошибочной идеологии, положенной в основу современных методов диагностики и терапии такого рода недугов.

По нашим представлениям, для нормального функционирования дофаминергического звена регуляции моторного поведения необходимо наличие большинства предсуществующих в норме дофаминергических нейронов. Отсутствие же внешних проявлений заболевания в течение 20-30 лет после его начала, вероятно, - результат компенсации функциональной недостаточности дегенерирующих нейронов за счет включения высокоэффективных компенсаторных механизмов пластичности мозга. Неоспоримые доказательства этого получены на экспериментальных моделях. Показано: при гибели до 50% дофаминергических нейронов в стриатуме, содержащем нейроны-мишени к дофамину, сохраняется нормальный уровень нейротрансмиттера в межклеточном пространстве. Это обеспечивается, в первую очередь, включением кооперативного синтеза его предшественников моноферментными нейронами. Действительно, их число увеличивается при дегенерации дофаминергических нейронов в разы, достигая у приматов нескольких десятков тысяч.

Несмотря на эффективность описанного, а также ряда других компенсаторных механизмов (увеличение секреторной активности сохранившихся дофаминергических нейронов, повышение чувствительности нейронов-мишеней к дофамину и др.), продолжающаяся дегенерация дофаминергических нейронов рано или поздно приводит к снижению концентрации дофамина в межклеточном пространстве до такого уровня, при котором он не способен вызывать адекватный физиологический ответ при действии на нейроны-мишени. И тут же появляются первые признаки нарушения моторного поведения, т.е. заболевание переходит в клиническую стадию, приводя к инвалидизации и последующей гибели больного.

Отсюда вытекают две задачи, решение которых может привести к успеху в лечении ряда нейродегенеративных заболеваний. Первая связана с разработкой доклинической их диагностики, вторая - с поиском методов профилактики в преклинической стадии, основанных на медикаментозном управлении компенсаторными процессами и замедлении дегенерации специфических нейронов.

Академик Михаил УГРЮМОВ,

заведующий лабораториями Института биологии развития

им. Н.К. Кольцова РАН,

Института нормальной физиологии им. П.К. Анохина

РАМН (Москва), профессор Университета им. П. и М. Кюри (Париж)

Комментарии: